Investigadores de CEPID CancerThera están explorando un nuevo camino para el desarrollo de terapias para tumores oncológicos e infecciones bacterianas: el uso de complejos de cobre(II) formados a partir de los isómeros 5-(trifluorometil)uracilo y 6-(trifluorometil)uracilo.
Los isómeros son moléculas que tienen la misma fórmula química (es decir, los mismos tipos y cantidades de átomos), pero están organizadas de diferentes maneras. Esta variación en la organización puede hacer que cada isómero tenga propiedades y comportamientos únicos, como diferentes sabores, puntos de fusión o actividades biológicas. Esta diversidad es fundamental para el campo de la Química y para muchas de sus aplicaciones, incluida la creación de nuevos medicamentos.
El Dr. Pedro Paulo Corbi, químico, profesor del Instituto de Química de la Universidad Estatal de Campinas (IQ/Unicamp) e investigador principal en CancerThera, informa lo que motivó la elección de estos materiales en la conducción de los estudios: “Los análogos de nucleobases han sido ampliamente estudiados como agentes potenciales para el tratamiento del cáncer. El 5-fluorouracilo es un ejemplo de esta clase de moléculas utilizadas en el tratamiento del cáncer, con el que nuestro grupo ha estado trabajando durante casi una década”. Las nucleobases son los compuestos orgánicos que contienen nitrógeno y forman estructuras celulares como el ácido desoxirribonucleico (ADN), una molécula conocida por llevar información biológica de la célula y ser una especie de “manual de instrucciones”.
El grupo liderado por Corbi en esta investigación estuvo formado por los siguientes investigadores: MSc. Gabriele de Menezes Pereira, Dra. Julia Helena Bormio Nunes, Dra. Silmara Cristina Lazarini Frajácomo, Dr. Wilton Rogério Lustri, Dr. Fernando Rodrigues Goulart Bergamini, MSc. Josélia Cristina de Oliveira Moreira, BSc. Robson da Silva Pontes, Dra. Ana Lucia T. G. Ruiz, Dr. João Ernesto de Carvalho y Dr. Wdeson Pereira Barros.
Los resultados del estudio fueron publicados en la revista Chemistry Select (2025, v. 10, n. 6; DOI: 10.1002/slct.202405096) bajo el título “Investigando las actividades antibacterianas y antitumorales de nuevos complejos de cobre(II) con isómeros de trifluorometiluracilo” (en inglés: Investigating the antibacterial and antitumoral activities of new copper(II) complexes with trifluoromethyluracil isomers).
¿Cómo influye la estructura química en la actividad biológica contra el cáncer?
Los investigadores están buscando entender qué “puertas” – posiblemente proteínas o enzimas – estos complejos pueden estar abriendo o bloqueando para interferir con la proliferación celular. La elección de los is.isómeros 5-(trifluorometil)uracilo y 6-(trifluorometil)uracilo para la síntesis de complejos de cobre(II) fue motivada por la continuidad de los estudios del grupo con compuestos análogos a bases nitrogenadas.
(a) 5-(trifluorometil)uracilo y (b) 6-(trifluorometil)uracilo.
El objetivo principal era evaluar la combinación de estos compuestos bioactivos con cobre, buscando potenciar su actividad en tratamientos contra bacterias y la proliferación de células tumorales. La selección de estos isómeros, que presentan grupos trifluorometilo en diferentes posiciones, permitió investigar las posibles diferencias en la interacción con el cobre(II) y en los efectos biológicos, y los resultados preliminares mostraron que este enfoque fue eficaz.
Los investigadores explican que la estructura química de los complejos estudiados influye directamente en su actividad biológica, ya que determina cómo el compuesto interactúa con las células, tanto bacterianas como tumorales. En los complejos de cobre(II), la forma en que los átomos de cobre y los ligandos (como las nucleobases en el caso de los isómeros de trifluorometiluracilo) están organizados puede afectar la forma en que el complejo se une a estructuras dentro de la célula, siendo el ADN un ejemplo entre muchos.
“En el caso del cisplatino, un complejo de platino(II), el metal se une a las bases del ADN y crea enlaces cruzados que ‘bloquean’ el ADN, impidiendo que se divida correctamente. Esto lleva a la ruptura de las cadenas de ADN y, eventualmente, a la muerte de las células”, explica la MSc. Gabriele de Menezes Pereira, investigadora doctoral en IQ/Unicamp que forma parte del equipo de Corbi y es la autora principal del estudio. Al trabajar con complejos de cobre(II), el objetivo es investigar si tienen un mecanismo similar, uniéndose al ADN de manera similar, y si causan daños similares, llevando a las células bacterianas o tumorales a la muerte.
Estos complejos de cobre pueden tener una estructura diferente del cisplatino, lo que puede alterar cómo interactúan con las células. La presencia del grupo trifluorometilo en los isómeros de uracilo, por ejemplo, puede influir en cómo el complejo de cobre se une al ADN u otras proteínas importantes para el funcionamiento de la célula.
El ADN no es el objetivo principal
Hasta el momento, según los resultados iniciales, los investigadores han identificado que el ADN no es el objetivo principal de estos compuestos. Y como todavía no hay una hipótesis formada sobre el mecanismo celular involucrado en la acción de los complejos que se están investigando, están planeando realizar ensayos con otras biomoléculas.
“Estos nuevos experimentos nos ayudarán a entender mejor cómo los compuestos interactúan con las células y cuál es el mecanismo exacto de acción. A partir de estos datos, podremos dirigir nuestras investigaciones y formar una hipótesis más precisa sobre cómo los complejos ejercen sus efectos biológicos”, explica Pereira.
Corbi dice que su equipo pretende, entonces, expandir los estudios para identificar otros posibles objetivos: “Nuestro grupo tiene experiencia en evaluar la interacción de diferentes compuestos con proteínas, como albúmina y lisozima, y estos ensayos pueden darnos una idea sobre si las proteínas o enzimas pueden ser objetivos para estas nuevas moléculas que estamos desarrollando”.
El equipo utilizó su vasto repertorio de compuestos relacionados con el 5-fluorouracilo para explorar los potenciales beneficios terapéuticos de estos nuevos complejos. “En este caso, nuestra expectativa es que haya un efecto aditivo entre las propiedades de los isómeros 5-(trifluorometil)uracilo y 6-(trifluorometil)uracilo y el cobre en el bloqueo de la proliferación celular en diferentes etapas de la replicación de células tumorales”, dice Corbi.
Se necesitan ensayos preclínicos y clínicos
Los estudios con estos complejos metálicos apenas están comenzando, y también serán necesarios ensayos preclínicos y clínicos. Para comprender sus formas de acción, el siguiente paso es finalizar los ensayos in vitro más detallados, evaluando la interacción de los compuestos con diferentes objetivos celulares y biomoléculas. “Solo después de este análisis más detallado podríamos avanzar a los ensayos in vivo, para verificar la eficacia y seguridad del compuesto en un entorno biológico más complejo. Estos estudios adicionales son cruciales para confirmar su potencial terapéutico y sus posibles aplicaciones clínicas en el tratamiento del cáncer”, señala Pereira.
Luego, con datos sólidos sobre la eficacia y seguridad de estos complejos, será posible planificar ensayos in vivo, que simulan el comportamiento de los compuestos en animales. Los ensayos clínicos con humanos solo podrán realizarse si la etapa preclínica es exitosa.
Texto: Romulo Santana Osthues
